Pentru a induce o infecție clinică sau subclinică virusul HPV trebuie să ajungă în stratul bazal al epidermului, celula țintă fiind o celulă stem sau o altă celulă bazală căreia îi induce proprietăți stem-like. Celulele stem sunt celule care sunt implicate în procesul continuu de reînoire a pielii, proces ce se desfășoară pe parcursul a 28 de zile (turnover cutanat). Înmulțirea virală (replicarea virală) are loc în nucleul celulei gazde (keratinocit).

În straturile profunde ale epidermului, acolo unde diviziunea celulară există și gradul de maturare a celulelor este mic,  mecanismele celulare implicate în conservarea intactă a materialului genetic fac ca înmulțirea virusului (replicarea virală) să fie redusă, numărul copilor virale să fie foarte mic în celulele stem (una sau doar câteva/per celulă). Pe de altă parte prezența la acest nivel a celulelor Langerhans, cunoscute și ca celule prezentatoare de antigen, celule cu rol în apărarea imună nespecifică de la nivelul pielii, contribuie la controlul infecției virale.

Regenerarea continuă a pielii, alături de replicarea virală lentă, sunt răspunzătoare de perioada de incubație lungă, de ordinul săptămânilor sau lunilor (2-9 luni).

În straturile superficiale ale epidermului, unde nu mai există diviziune celulară, unde celulele Langerhans sunt puține sau absente, replicarea virală  explodează, numărul  copiilor virale per celulă este de ordinul sutelor/miilor.

Sistemul imun umoral (apărarea organismului prin intermediul anticorpilor) are rol în prevenirea dobândirii acestei infecții virale, limitează extensia ei și previne reinfecția. Vaccinurile disponibile în prezent asigură protecție doar pentru genotipurile HPV 16, 18, 6, 11, 31, 33, 45, 52, 58 la persoane cu vârsta între 9-26 ani, care nu au venit în contact cu genotipurile HPV menționate anterior. Aceste vaccinuri nu asigură protecție față de alte tipuri de HPV și nu sunt eficiente la pacienții care deja au venit în contact cu aceste tipuri de HPV. Vaccinarea se recomandă la ambele sexe, de preferat înainte de începerea vieții sexuale. Vârsta de vaccinare poate fi extinsă între 27 și 45 ani în anumite condiții.

Vaccinurile anti-HPV disponibile în prezent (Gardasil, Cevarix) asigură protecție față de virusuri HPV cu potential oncogene înalt (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58).

Sistemul imun celular (apărarea organismului prin intermediul limfocitelor T) deține un rol major în combaterea acestei infecții. Pacienții transplantați, cu terapii imunosupresoare, afecțiuni limfoproliferative (leucemii, limfoame)dezvoltă leziuni extinse, severe, refractare la tratament, au risc de a dezvolta infecții persistente, dintre care unele pot suferii transformare malignă.

Marea majoritate a infecțiilor cu virusuri HPV sunt tranzitorii,  organismul reușind să elimine complet virusul.